2. Murad, cülusundan itibaren Selanik'in fethini tasarlıyordu. Ancak gerek Anadolu'da ki meseleler, gerek Bizans'ın sulha tevessül etmemesi, gerekse Balkanlarda ki hareketlilik 2. Murad'ın bu garazını ertelemesine sebep oluyordu. Nihayetinde Anadolu'da ki meselelerin halli ile bu mümkün hale gelebilmiş, Galamboç'un fethi ile de akıncıların gaza ve yağma hevesi yükselmişti. Selanik ahalisi bu durumu sezmiş olacak ki 2. Manuel'in ölümü sonrasında Bizans'ın gösterdiği zaaf nedeniyle Venedik'in himayesi altına girmeye karar verdiler. Selanik Hükümdarı, Bizans İmparatoru Yannis'in kardeşi Andronikos'du. Selanik kalabalık, ekonomisi güçlü ve tabiat güzellikleriyle bilinen bir şehirdi. Kendi hükümdarlarını kendileri seçebiliyor, kendi siyasi istikballerini kendileri belirleyebiliyorlardı. Bu minvalde Venedik'e elçi göndererek kendilerine bir vali atanmasını istediler. Elbette bu reddedilemeyecek kadar büyük bir fırsattı. Venedik tarafından atanan Selanik valisi yola çıktığında Selanik Halkı eski hükümdarları Andronikos'u Bizans'a doğru sulh ve teveccüh ile yolcu etmişlerdi bile.
Selanikliler, meseleyi sulh ile sonuçlandırmak niyetiyle 2. Murad'a elçi gönderdiler. Ancak Murad, elçilere "Selanik Bizanslıların eline geçmiş olsaydı bunu kabul ederdim, Lakin, Latinlerin bu beldeyi idare hakkına malik olduklarını asla tasdik etmem" diyerek niyetini açıkça ortaya koydu. Selanik'i kaybeden Bizans da Edirne'ye elçilerini göndermiş, onlara verdiği yanıtta da "Selanik efendinize ait olsaydı orayı zapt etmek fikrinde bulunmayacaktım, fakat Venediklilerin buraya yerleşmesine müsaade etmeyeceğim" demiştir.
Nihayetinde sefer hazırlıklarına başlanmış, kuşatma için gerekli gereçler temin edilmiş, Hamza Bey Bursa'dan yola çıkmıştı. 2. Murad da Edirne'den Siroz'a doğru harekete geçti. Orduların hazırlığını tamamlaması ile Selanik'e doğru yola çıkıldı. Osmanlı kuvvetleri, Selanik savunmasına nispetle o denli kalabalıktı ki Dukas Kroniğinde 1 Selanik savunmasına karşı 100 Osmanlı kuvveti olduğu geçmektedir.
Selanik'in müdafaası doğrudan Venedik kuvvetlerinin idare ve idamesindeydi. Ancak sayılarının çok az olması hasebiyle her asker iki hatta üç tabyayı savunmak zorunda kalmıştı. Şehri koruyan hisarlar mukim, aşılması çok güç ve savunma hattına sağladığı avantajlarla Osmanlı kuvvetlerine geçit vermeyecek nitelikteydi. 26 Şubat 1430'da Selanik'te şiddetli bir deprem meydana geldi. Bu sarsıntı hem Selanik halkını heyecanlandırmış, hem de din adamlarının "Selanik düşman tarafından işgal edilirse doğal afetlerle yerle bir olacaktır" şeklinde bir hurafeye inanmasına yol açmıştı.
Hamza Bey, Selanik'in mukim surlarını aşmanın güçlüğünü de müşahede etmiş olacak ki, şehri sulh ile teslim almanın yollarını aradı. Vazifelendirdiği birkaç asker ile hisar savunmasında ki Bizanslı askerleri ikna etmeye, böylelikle hisarın kapılarını açtırmaya teşebbüs etse de Venedikliler bu tür teşebbüslerin önlemini almışlardı. Zira her Rum askerinin yanında Venedik ordusundan bir yağmacı bulunuyordu. Hamza Bey, bu yol fayda vermeyince oklara sarılı kağıtlarla şansını denemiş, ancak Venediklilerin temkinli davranması hasebiyle yine muvaffak olamamıştı. Çarpışma kaçınılmaz hale gelmişti.
2. Murad, muharebe başlamadan evvel umumi taarruz için emir vermek üzereydi ki Vezir Ali Bey (Gazi Evrenos'un oğlu), hisar savaşının çok zor olduğunu, sabır ve şevk gerektiğini, bunun için de Yağma iznini çıkartmanın faydalı olacağını söyledi. Bunun üzerine 2. Murad, yağma iznini verince 28 Şubat gecesi ilk taarruz başladı. Halk korkuyla kiliselere giderek dualar ediyordu. Çetin geçen muharebenin ilk günü sonrasında Venedik kuvvetleri büyük bir hata yaptılar. Destek için gönderilen üç kadırganın Osmanlı kuvvetleri tarafından yağmalanmasından çekinerek bir kısım kuvveti limana kaydırdılar. Zaten sayıca az olan Venedik kuvvetlerinin bu hamlesini gören Rumlar, Venediklilerin geri çekildiğini düşünerek savunma hattını bırakıp ricat ettiler. Savunmada ortaya çıkan bu zaaf, Osmanlı kuvvetlerinin merdiven ve kamışlı kalkanlarla surları aşmalarının önünü açtı. Nihayet surlar aşılmış, hisarın kapıları açılmıştı. 2. Murad, yağma müsaadesini tekrarlayarak kadın, çocuk bütün sakinlerin hayatları, bulacakları altın, gümüş ve taşınabilir her mal gazilerindir diyerek kendisine yalnızca toprak ve üzerindeki yapıların mülkünü aldığını ilan etti.
Kaçan Venedik askerleri, kadırgalarla uzaklaşmayı düşünerek limana çekildiler. Rum askerler de aynı yolu denediler, ancak Venedikliler canlarını kurtarmak için Rum askerlerini limana almadılar. 2. Murad tarafından defakez uyardığı halde icabet etmeyen Rum askerlerin akıbetleri şiddetli oldu. Pek çoğu öldürüldüğü gibi kalanları da esir edildi. Selanik'in fethi sonrasında Osmanlı kroniklerinde de belirtildiği üzere menfur olaylar yaşandı. Malları yağmalanan ahaliden karşı gelenler doğrudan yağmacılar tarafından katledilirken 7000'den fazla kişi esir edilip köle yapıldılar. Mihrapların altına gizlenen hazinelerin bulunması ile mihraplar yıkıldı, yağmalandı ve tasvir levhaları parçalandı. 2. Murad, yağma faaliyetlerini görünce şehrin tamamiyle harap olmasının önüne geçti ve yağmaya son verip şehrin yeniden imarına karar verdi.
Boşalan hanelere Gazi ve aileleri yerleştirildi. Ancak nüfusun yetersiz gelmesi sebebiyle esir edilen ecnebilerin azat edilmesine karar verip şehirlere yeniden yerleşmelerinin önü açıldı. Ancak pek çoğu esir tüccarları tarafından satıldığı için bu da yeterli gelmedi. Nihayetinde Vardar Yenicesinden göç ettirilen Türkler yerleştirildi. Neticede Selanik, fethine müteakip büyük bir yıkıma uğramış, 2. Murad'ın gayreti ile şehir yeniden imar edilip zamanla eski hanelerine yerleşen Rumların evleri Vardar Yenicesinden gelenlere tevdi edilerek bölge hem nüfus hem imar hem idari bakımdan Türkleştirilmişti (1 Mart 1430).
